AEBP1介導(dǎo)的成纖維細胞調(diào)控T細胞功能失調(diào)的分子機制研究

更新時間：2025-09-22

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在癌癥研究中，腫瘤細胞的異常增殖是核心關(guān)注點，但腫瘤微環(huán)境對腫瘤進展的調(diào)控作用同樣關(guān)鍵。其中，成纖維細胞與 AEBP1 蛋白（脂肪細胞增強結(jié)合蛋白 1）的相互作用，可抑制免疫細胞對腫瘤的殺傷能力，尤其是導(dǎo)致 T 細胞功能障礙，這一機制已成為腫瘤免疫領(lǐng)域的研究熱點。本文將系統(tǒng)解析這一過程的分子機制與相關(guān)研究意義。

腫瘤細胞-T細胞

一、腫瘤微環(huán)境中的核心功能細胞

理解 AEBP1 的作用機制，需先明確腫瘤微環(huán)境中兩類關(guān)鍵細胞的生理功能與病理變化：

1. 成纖維細胞：從組織修復(fù)到腫瘤支持的功能轉(zhuǎn)變

成纖維細胞是人體結(jié)締組織中的主要功能細胞，生理狀態(tài)下可分泌膠原蛋白、纖維連接蛋白等細胞外基質(zhì)成分，參與皮膚創(chuàng)傷愈合、器官發(fā)育及組織穩(wěn)態(tài)維持。當(dāng)局部出現(xiàn)腫瘤時，部分成纖維細胞會被腫瘤細胞分泌的信號分子激活，分化為癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）。

CAF 的功能發(fā)生顯著重構(gòu)：一方面，其分泌的細胞外基質(zhì)成分大量積累，在腫瘤組織周圍形成致密的纖維結(jié)構(gòu)，物理性阻礙免疫細胞向腫瘤內(nèi)部滲透；另一方面，CAF 可分泌多種細胞因子與生長因子，直接促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及血管生成，成為腫瘤微環(huán)境中重要的促癌成分。

2. T 細胞：免疫殺傷功能的病理抑制

T 細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的核心效應(yīng)細胞，其表面的 T 細胞受體（TCR）可識別腫瘤細胞表面的抗原肽 - MHC 復(fù)合物，激活后通過分泌穿孔素、顆粒酶等殺傷性分子，直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，這也是免疫相關(guān)研究中關(guān)注的核心效應(yīng)機制之一。

但在多數(shù)實體腫瘤中，T 細胞會逐漸出現(xiàn)功能障礙，表現(xiàn)為增殖能力下降、殺傷性分子分泌減少，同時伴隨 IL-10、TGF-β 等抑制性細胞因子的高表達，最終喪失對腫瘤細胞的殺傷能力。研究表明，CAF 的異常激活是導(dǎo)致 T 細胞功能障礙的關(guān)鍵因素之一。

腫瘤T細胞

二、AEBP1 對成纖維細胞功能的調(diào)控機制

AEBP1 是近年來發(fā)現(xiàn)的調(diào)控 CAF 活化與功能的關(guān)鍵分子，其在 CAF 中的高表達可通過多條信號通路，增強 CAF 的促癌效應(yīng)，進而誘導(dǎo) T 細胞功能障礙，具體機制包括以下三方面：

1. 激活 NF-κB 信號通路，促進 CAF 增殖與基質(zhì)合成

生理狀態(tài)下，成纖維細胞處于靜息狀態(tài)，細胞增殖與基質(zhì)分泌維持在低水平；而 AEBP1 可通過與 NF-κB 信號通路中的 p65 亞基結(jié)合，增強其核轉(zhuǎn)位能力，進而激活 NF-κB 信號通路。該通路的激活可直接上調(diào) Cyclin D1、CDK4 等細胞周期相關(guān)分子的表達，促進 CAF 的增殖，增加腫瘤微環(huán)境中 CAF 的數(shù)量；同時，NF-κB 通路還可誘導(dǎo)膠原蛋白 Ⅰ、纖維連接蛋白等細胞外基質(zhì)成分的基因表達，加速腫瘤周圍纖維結(jié)構(gòu)的形成，進一步強化物理屏障作用，阻止 T 細胞向腫瘤實質(zhì)浸潤。

2. 誘導(dǎo) CAF 分泌抑制性細胞因子，直接抑制 T 細胞功能

AEBP1 可通過調(diào)控 CAF 的轉(zhuǎn)錄組特征，顯著上調(diào) IL-6、TGF-β 等抑制性細胞因子的表達與分泌：

IL-6：通過與 T 細胞表面的 IL-6 受體（IL-6R）結(jié)合，激活 JAK-STAT3 信號通路，該通路的持續(xù)激活可抑制 T 細胞表面 TCR 的信號傳導(dǎo)效率，降低 T 細胞對腫瘤抗原的識別能力，同時減少 IFN-γ、TNF-α 等殺傷性細胞因子的分泌；

TGF-β：可通過 SMAD2/3 信號通路，直接抑制 T 細胞的增殖活性，下調(diào)穿孔素、顆粒酶 B 的表達，同時誘導(dǎo) T 細胞向調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）分化。Treg 可通過分泌 IL-10、CTLA-4 等分子，進一步抑制效應(yīng) T 細胞的功能，形成免疫抑制環(huán)路。

3. 上調(diào) GLUT1 表達，競爭性消耗腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖

T 細胞的活化與殺傷功能依賴充足的葡萄糖供應(yīng)，而 AEBP1 可通過激活 PI3K-AKT 信號通路，上調(diào) CAF 表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1（GLUT1）的表達水平。GLUT1 是介導(dǎo)葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵蛋白，其高表達可增強 CAF 對腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的攝取能力，導(dǎo)致局部葡萄糖濃度降低。T 細胞因葡萄糖供應(yīng)不足，無法維持正常的能量代謝與活化所需的生物合成過程，最終出現(xiàn)增殖停滯與功能衰竭。

腫瘤T細胞3

三、AEBP1 相關(guān)機制研究的意義

AEBP1 介導(dǎo)的成纖維細胞 - T 細胞調(diào)控軸，揭示了腫瘤微環(huán)境中細胞間相互作用的新機制，為腫瘤免疫領(lǐng)域的研究提供了新的關(guān)注靶點。當(dāng)前，圍繞這一機制的研究仍在持續(xù)深入，未來需進一步探索的方向包括：

1. 信號通路的交叉調(diào)控機制

目前已知 AEBP1 可激活 NF-κB、PI3K-AKT 等信號通路，但這些通路在 CAF 活化過程中的交叉作用尚不明確。例如，NF-κB 通路是否會通過調(diào)控 PI3K-AKT 通路影響 GLUT1 的表達，或不同通路在不同腫瘤類型中的作用優(yōu)先級差異，仍需通過單細胞測序、蛋白質(zhì)相互作用分析等技術(shù)進一步驗證。

2. 正常組織中 AEBP1 的生理功能

現(xiàn)有研究多聚焦于 AEBP1 在腫瘤微環(huán)境中的作用，但其在正常組織（如肝臟、脂肪組織）中的低水平表達可能參與生理過程的調(diào)控。明確 AEBP1 在正常組織中的功能，可幫助區(qū)分其在腫瘤與正常狀態(tài)下的作用差異，為后續(xù)機制研究提供更全面的背景。

3. 不同腫瘤類型中 AEBP1 的表達差異

目前關(guān)于 AEBP1 的研究主要集中在乳腺癌、結(jié)直腸癌等實體瘤，而在胰腺癌、肺癌等其他腫瘤類型中的表達情況與作用機制尚未系統(tǒng)分析。后續(xù)研究需擴大腫瘤類型覆蓋范圍，明確 AEBP1 在不同腫瘤微環(huán)境中的表達規(guī)律，為理解其在腫瘤進展中的普適性與特異性提供依據(jù)。

AEBP1 調(diào)控成纖維細胞介導(dǎo)腫瘤 T 細胞功能障礙的機制，為腫瘤微環(huán)境與免疫應(yīng)答的相互作用研究提供了新的視角。隨著研究技術(shù)的發(fā)展與對機制細節(jié)的深入挖掘，這一領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)將進一步豐富對腫瘤免疫逃逸機制的認知，為腫瘤生物學(xué)研究提供重要支撐。

來源：蘇州阿爾法生物

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一、腫瘤微環(huán)境中的核心功能細胞

三、AEBP1 相關(guān)機制研究的意義